第二节|研究设计与实施北京股票配资公司
一、研究内容
1.疾病自然史是从研究对象发病开始观察至所有对象发生最终结局终止，描述在疾病进程全 过程中的不同时间段的疾病特征(临床症状、体征、实验室及仪器检查情况)及其变化、阶段性结局或 最终结局出现的概率等。研究疾病自然史可以确定其症状、体征以及实验室检查(包括影像学等)的 变化情况，了解其进展模式(受累器官、受累数量和程度分级等),可以指导临床研究方案中的纳入排除标准、干预阶段、试验持续时间、研究终点和随访数据采集时间点的合理选择等。
2. 影响预后因素研究影响预后的因素，如人口学、遗传、环境和其他因素(如治疗方式、用药 等)。通过预后研究有助于精准定位特定的潜在获益人群，如不同基因型和表型人群。也可以研究识 别生物标志物等，用于疾病病程监测、治疗反应预测，以及指导病人的用药选择和药物剂量选择；研究 发现的一些生物标志物，经进一步验证后还可作为临床试验的终点或替代终点。也可以按照疾病进 展、恶化程度以及最终预后判断临床治疗需求的紧迫性。影响疾病特定结局的因素或“病因”,包括 可以干预并改变疾病转归的因素，以及不可干预因素。通过探索可以改变疾病转归(预后)的因素， 指导改善疾病的预后，以及进行精准干预。
展开剩余88%3. 建立和评估预后模型(prognostic model) 预后模型为综合多种主要预测因素，对特定疾病病人在特定的时间范围内发生特定结局的风险进行估计的统计学模型，或基于模型简化后的指数。可提 供未来某特定的时间内发生特定结局的绝对风险(发生率),从而协助临床医生预测病人将来的结局， 提高与病人一起作出知情临床决策的水平。如诺丁汉预后指数(Nottingham prognostic index,NPI),用 乳腺癌肿瘤的直径、受影响的周边淋巴结个数和肿瘤组织学分级，以预测乳腺癌病人的生存概率；急 性生理和慢性健康评估评分和简化的急性生理评分预测医院危重病人的病死率等。通过研究建立预 后模型可协助临床医生预测病人的结局，辅助临床治疗方案制订，与病人共同作出临床决策。
二、研究类型
常见的流行病学研究类型均可用于预后研究。选取何种类型的研究设计取决于研究目的、研究资源和时间、预后研究的内容等。
1.队列研究是预后研究最常用的设计类型。疾病预后研究和病因学研究一样，也是一种因果 关系研究。病因学研究是研究各种疾病发生的原因，预后研究是研究疾病各种结局的原因。预后为 疾病发生之后在其进展过程中可能出现的各种结局及其概率。因此，队列研究包括的前瞻性、回顾性 及双向队列研究均适合预后研究。
(1)研究对象及其选择：队列研究在开展病因学研究时，其研究对象通常为没有研究目标疾病的 一般人群；而预后研究中的队列研究的研究对象为没有预期结局的某特定疾病病人，即“专病队列”, 如脑卒中病人队列、结直肠癌病人队列等。
1)暴露人群的选择：通常是在某一特定疾病人群中选取起点相同且具有代表性的样本。选取方 式主要有两种：一种是当研究的预后因素在普通病人中的暴露与非暴露比例较接近时，可以直接选取代表性病人样本。入组后根据待研究因素的暴露情况来分组。这种方式的优点是可同时研究多种预 后因素与多种预后结局的关系，暴露与对照来自同一人群，其可比性较好。局限性是不适合研究病人 中暴露比例过低或过高的预后因素。另一种情况是当研究暴露比例过低的预后因素时，如某种特殊 的职业、遗传或其他环境因素等，此时在普通病人中进行研究所需的样本量很大，可采用有针对性地 选取暴露病人群体的方法，其优点是容易获得所需数量的暴露人群，局限性是容易出现选择偏倚，不易研究多种暴露与结局的关系。
2)对照人群的选择：①内对照。适合于普通病人队列和部分暴露比例较低的疾病人群。本方法 的优点是暴露与对照来自同一人群，可比性较好。②外对照。在暴露人群的源人群之外的其他相似 的人群中选择对照。适于在同一源人群中无法找到足够数量的具有可比性的内对照，如暴露比例过 高的预后因素的研究。优点是容易选取对照，缺点是暴露与对照不是来自同一人群，容易出现可比性差的问题。③总人群对照。即以病人总体人群作为对照。优点是较容易获得，缺点是常缺乏个体资 料，无法判断暴露与对照的可比性，以及难以校正混杂因素。
(2)确定研究因素：研究的暴露因素基于研究目的和研究假说，可为与疾病目标结局有关的任何 因素，包括预后标志物。在同一队列研究中，可以为单一因素，也可为多个因素，研究预后的因素往往 包括多个或多方面，涉及的样本量较大。稳定性较好的暴露因素可以仅调查其基线情况，容易变化者则须评估自基线至目标结局发生前不同时间点的暴露情况。
(3)确定研究结局：结局可以为疾病进展过程中可能发生的各种结局事件，通常为发生率较高且 影响大的事件，如冠心病病人队列中各种并发症及死亡等；也可以是反映疾病严重程度的连续性变量 的变化，如血压的变化或生存质量的变化等。结局指标是队列研究随访的重要内容，包括结局事件和 其发生的时间及随时间的变化情况。
(4)随访：对所有纳入研究的研究对象进行随访。随访方法可为直接调查，也可以利用现有记 录资料(如医保信息、死亡登记等)。随访内容包括：①暴露因素。也就是预后因素，包括预后标志物 及其变化情况。②结局。包括结局事件如糖尿病并发症的发生率，连续变量如血脂水平的变化等。
③混杂因素及其变化情况。依据预后因素与结局的关系的强弱，确定随访的时间间隔。具体可参见第五章 。
(5)优点及局限性：优点是适用于需要确定预后因素与疾病结局之间有明确的时间差，且预期结 局的发生率较高的预后因素的研究。局限性同其他类型观察性研究一样，队列研究也不能很好地解 决混杂因素干扰的问题，尽管其推断因果关系的能力优于病例对照研究和横断面研究。
2. 横断面研究 与病因学研究类似，横断面研究在预后因素的研究中往往只能提供预后因素线 索。如在糖尿病的预后研究中，抽取不同阶段的糖尿病病例，调查病人疾病的程度、有无并发症等预 后结局、治疗史、生活方式、行为及生物标志物等预后因素，探索这些因素与糖尿病结局之间的关系， 其优点为简单易行，局限性是易发生信息偏倚、病程起点不一致、因果时序不明确等。
3. 病例对照研究 根据疾病不同结局的有无分组，回顾性地收集和比较既往可能影响该结局的 因素。如在糖尿病预后研究中，可以以发生了糖尿病肾病并发症者为病例组，未发生该并发症且病程 相同者为对照组，调查和比较既往治疗措施、行为生活方式等预后影响因素的差异。病例对照研究的 主要缺陷是容易出现选择偏倚和回忆偏倚，同时因果时间关系不明确。但对于不随时间改变的预后 因素，如遗传因素，则适合采用病例对照研究来研究其对预后的影响。病例对照研究收集样本时间是 在调查之时，即研究结局已经出现，因此难以研究预后预测标志物。
如果将病例对照研究与队列研究结合，在结局发生之前已经收集相关样本，然后，将队列中出现 结局者纳入病例组，抽取未发生结局者为对照组，或在队列建立之初就抽取一部分研究对象作为对照 组，即巢式病例对照研究或病例队列研究，这样的设计也可以研究预后影响因素(包括标志物)。
4.随机对照试验将病人随机分为治疗组和对照组(或为不同方法的治疗组),给予相应的临床 治疗，随访观察和比较疾病的各种结局。这是研究治疗措施疗效的“金标准”方法，也可以用来研究 可干预的有益的预后因素。对于有害的预后因素，不能施加有害因素进行干预，但可以采用终止有害 因素进行干预试验来检验。实验研究控制干扰因素和检验因果关联能力最强，但每次仅能检验一种 或极少数预后因素的作用。
三、实施要点
1.确定研究目的预后研究大多数为前瞻性研究，费时、费力并且花费较大。在研究前，针对临 床实践中遇到的问题，结合查阅文献等方法提出可以解答的研究问题及研究目的。如炎性因子C 反 应蛋白(CRP) 在预测心血管疾病发生中具有重要作用，通过文献检索，可以提出下面研究问题：在发 生心肌梗死事件后，CRP是否能预测病人的远期死亡率或心血管疾病再发的风险?
2.确定研究类型根据研究问题选择合适的研究设计类型。如果是探索性研究，可以选择病例 对照研究或回顾性队列研究；验证性研究则选择前瞻性队列研究或实验研究。
3.确定研究对象预后研究的研究对象是有同一种或同一类型疾病的病人。选择的重要一点 是暴露组和对照组病人的病程及观察起点(或称为“零点”)应尽可能一致。在队列研究或实验研究 中，研究对象最好是新发生或刚检查出某种或某类特定的疾病，并且没有发生预后研究中所确定的目 标结局的病人。病例对照研究中，研究对象一组是已出现目标结局的病人，一组是没有出现该结局但病程与病例组对象相同的病人。其他需要注意的事项与相应设计类型的研究相同，包括研究对象的 代表性、应答率、依从性等。
4. 估计样本量预后研究中样本量的计算，可按照不同类型设计的样本量估计方法进行估算。 其公式有两组率的比较和两组样本均值的比较。前者需要的参数包括对照组的结局事件发生率或暴 露因素的暴露率、两组率的比值或差值，即相对危险度与绝对危险度、I类错误及Ⅱ类错误的概率。后 者需要的参数包括人群中该指标的标准差、两组均数的预期差值及容许误差。前瞻性研究还需要考 虑失访率。
(1)两组发生率的比较的样本量计算
式(9-1)
式中po 和p₁ 分别为暴露组与对照组结局事件的发生率，p为两组率的均值，q=1-p,zα和 zg为正 态分布时，α和β值所对应的标准正态分布下的面积，即z值，可查z 值表获得。
(2)两组均数的比较的样本量计算
式(9-2)
式中S 为暴露组与对照组总体标准差的估计值，一般假设其相等；δ为两均数的预期差值，zα和 zβ 的意义同前。有关预测模型的样本量，选取适合该统计学模型的样本量计算方法。详细内容可参 考统计学相关内容。
5. 资料的收集预后研究需要收集的资料主要包括以下几类。
(1)病人的一般资料：包括联络资料，一般性人口学、社会经济学资料及临床特征等。这类资料 除了用于联络对象、随访，特征性资料也可用于判断研究对象的代表性和混杂因素的控制。
(2)暴露因素资料：即研究的暴露因素或预测标志物。
(3)结局资料：各种预后相关的结局事件、反映疾病变化的指标及生存质量等。
(4)潜在的混杂因素：即可能影响暴露与结局关联的潜在的混杂因素。
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